遺傳代謝病診斷
遺傳代謝病又稱先天性代謝異常( inborn errors of metabolism,。IEM 或inherited metabolic diseases，IMD),，是指由于基因突變引起酶缺陷,、細(xì)胞膜功能異常或受體缺陷, 從而導(dǎo)致機(jī)體生化代謝紊亂, 造成中間或旁路代謝產(chǎn)物蓄積, 或終末代謝產(chǎn)物缺乏, 引起一系列臨床癥狀的一組疾病,。IEM多為常染色體隱性遺傳病,少數(shù)為常染色體顯性遺傳或X,、Y連鎖伴性遺傳及線粒體遺傳等。遺傳代謝病種類繁多,，常見有500~600種,，總數(shù)達(dá)數(shù)千余種，并隨診斷技術(shù)的提高而逐漸增加,。IEM雖單一病種發(fā)生率較低,，但群體患病率高。
隨著檢測(cè)技術(shù)的日新月異,，越來(lái)越多的遺傳代謝病被發(fā)現(xiàn),，分類也不斷的擴(kuò)展。遺傳代謝病主要分為氨基酸代謝?。ㄈ绫奖虬Y）,、有機(jī)酸代謝病（如異戊酸血癥）,、脂肪酸氧化缺陷（如中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥）、碳水化合物代謝?。ㄈ绨肴樘茄Y）,、溶酶體貯積癥（如黏多糖貯積?。⒕€粒體病等,。
遺傳代謝病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,、輕重不等，體內(nèi)任何器官和系統(tǒng)均可受累,，且臨床缺乏特異性,。遺傳代謝病的確診和分型依賴實(shí)驗(yàn)室檢查，包括特異性的代謝物測(cè)定,、酶活性測(cè)定和基因突變檢測(cè)等,。遺傳代謝病患者若得不到及時(shí)診治，?？芍職?，甚至危及生命。早期診斷是及時(shí)處理,、挽救生命,、避免或減少嚴(yán)重并發(fā)癥及神經(jīng)系統(tǒng)傷殘的關(guān)鍵。
新生兒疾病篩查只是對(duì)新生兒缺陷的可能性進(jìn)行評(píng)估,。因此,，必須依賴于診斷技術(shù)進(jìn)行確診，才能進(jìn)一步采取干預(yù)措施,。只篩查不診斷,，篩查的意義將無(wú)法體現(xiàn)，浪費(fèi)大量的醫(yī)療人力,、物力資源,，造成不良的的社會(huì)影響。
新生兒進(jìn)行遺傳病篩查后,，后續(xù)仍需采用多個(gè)平臺(tái)進(jìn)行診斷,，以便確診疾病和明確遺傳學(xué)病因。由于遺傳病普遍存在遺傳異質(zhì)性,，同一種遺傳病也會(huì)有不同的致病源,，很多時(shí)候僅僅利用一種診斷技術(shù)尚不能進(jìn)行全面的致病突變檢測(cè)，聯(lián)用多種技術(shù)平臺(tái)可對(duì)一種或多種遺傳病進(jìn)行全面的突變檢測(cè),，顯著提高了檢測(cè)靈敏性,，避免單一方法造成的漏診。
遺傳代謝病診斷技術(shù)
生化代謝物檢測(cè)
測(cè)定血尿常規(guī),、肝腎功能,、心肌酶譜、血糖,、血氨,、電解質(zhì),、鈣、磷,、酮體,、乳酸/丙酮酸、尿酸,、血?dú)夥治龅?，有助于?duì)某些遺傳代謝病作出提示或者縮小診斷范圍。較為特異性的生化代謝物測(cè)定技術(shù),，如氣相色譜/質(zhì)譜檢測(cè)技術(shù)（gas chromatography mass spectrometry，GC/MS）,、高效液相技術(shù)等已成為遺傳代謝病的常規(guī)檢測(cè)工具,。GC/MS技術(shù)是有機(jī)酸代謝病確診有效的手段。利用尿標(biāo)本一次可同時(shí)快速測(cè)出氨基酸,、有機(jī)酸,、單糖、二糖,、糖醇,、卟啉、嘧啶,、核酸類等分析患者尿液中的代謝產(chǎn)物,，對(duì)50多種有機(jī)酸代謝病、部分氨基酸,、脂肪酸代謝病,、糖代謝異常等進(jìn)行確診診斷。高效液相技術(shù)常用于氨基酸代謝病確診,，通過(guò)對(duì)氨基酸的定量以及支鏈與芳香族氨基酸的比例來(lái)判對(duì)多種氨基酸代謝病進(jìn)行診斷,。
酶活性檢測(cè)
通過(guò)測(cè)定基因表達(dá)后翻譯合成的酶蛋白活性，進(jìn)行特異性的遺傳代謝病診斷,。酶活性檢測(cè)材料包括患者血清,、紅細(xì)胞、白細(xì)胞,、皮膚成纖維細(xì)胞,、肝臟組織等，采用微量的熒光底物或者人工合成的底物,，用熒光分光光度計(jì)或者普通分光光度計(jì)進(jìn)行檢測(cè),。溶酶體貯積癥是主要采用酶活性測(cè)定進(jìn)行診斷的疾病，也是某些疾病,，例如黏多糖貯積癥分型的重要依據(jù),。
影像學(xué)
通過(guò)對(duì)骨骼（長(zhǎng)骨,、脊柱等部位）X線片可協(xié)助黏多糖貯積癥以及其他骨代謝疾病的診斷，頭顱CT,、MRI或MRS的特征性變化有助于腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良,、異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、某些線粒體遺傳病的診斷,。
分子檢測(cè)
遺傳物質(zhì)發(fā)生改變是遺傳病的分子基礎(chǔ),，通過(guò)對(duì)DNA檢測(cè)，進(jìn)行DNA序列分析或拷貝數(shù)變異分析,，找出結(jié)構(gòu)異常的過(guò)程,，稱為分子診斷或者基因診斷，其在臨床診斷中占有重要地位,，是一種特異,、靈敏、準(zhǔn)確地檢測(cè)手段,。
技術(shù)的發(fā)展和人們對(duì)測(cè)序技術(shù)需求增大,，促成了新一代測(cè)序技術(shù)（next generation sequencing technoloogy，NGS）出現(xiàn),。該技術(shù)可以在一次實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)全部基因組,，快速完成了一個(gè)個(gè)體的全基因組測(cè)序，揭示個(gè)體DNA序列的多態(tài)性,、缺失,、重復(fù)和點(diǎn)突變，這是對(duì)傳統(tǒng)測(cè)序技術(shù)的一次革命性的改變,，其高通量,、高靈敏度和低運(yùn)行成本優(yōu)勢(shì)突出，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景,。
